中国科学家成功研发可抗新冠病毒的广谱人源化基因工程单抗

最新 8 月 19 日消息 据中国科学院微生物研究所官方微信公众号今日消息，8 月 17 日，中国科学院微生物研究所严景华团队联合华中科技大学王晨辉团队、北京大学肖俊宇团队、中国食品药品检定研究院王佑春团队、中国疾病预防控制中心谭文杰团队、上海君实生物医药科技股份有限公司等机构，在 Nature Communications 上在线发表了研究论文（"A broadly neutralizing humanized ACE2-targeting antibody againstSARS-CoV-2 variants"）。

这篇论文首次报道了一种靶向多种冠状病毒入侵受体 ACE2 的阻断抗体；该抗体能够有效预防和治疗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）及其突变株感染宿主细胞及模式动物，并在非人灵长类动物中展现出良好安全性。

研究人员首先通过快速筛选并进行抗体人源化改造，得到一株靶向人 ACE2 受体的阻断型单克隆抗体 h11B11；经过多种冠状病毒的假病毒和真病毒中和评价，证实抗体 h11B11 对 SARS-CoV、SARS-CoV-2 及其突变株病毒均具很好的抑制活性；该抗体与微生物研究所早期开发的新冠治疗性抗体 CB6 联合使用能协同提高中和活性。

CB6 单抗是一款靶向新冠肺炎病毒 S 蛋白 RBD 的抗体，由微生物研究所高福院士团队和严景华团队联合研发，目前已在美国、欧盟、印度等国家获得紧急使用授权。

图 1. h11B11 单抗能够中和 SARS-CoV，SARS-CoV-2 及其变异株病毒

研究人员通过 hACE2 转基因小鼠感染 SARS-CoV-2 模型对该抗体进行了进一步体内活性评价，结果显示：与安慰剂组相比，预防给药组小鼠肺部基本检测不到病毒；治疗给药组小鼠肺部病毒滴度显著降低；肺部病理切片结果也表明预防和治疗给药组小鼠的肺部病理改变显著改善（图 2）。

图 2.h11B11 单抗预防和治疗小鼠感染新冠病毒

由于 ACE2 受体具有维持机体血压平衡的作用，抗体 h11B11 结合 ACE2 受体后可能会影响其生理功能。

研究人员利用食蟹猴模型，对 h11B11 抗体进行临床前安全性评价，将 4 只雄性食蟹猴随机分为两组，通过重复静脉输注给药后（每周一次，持续三周；高剂量组：180 mg/kg、低剂量组：60 mg/kg），监测血压和临床病理学改变（血液学和血清生化）。

结果表明，即使对食蟹猴进行三次高剂量 h11B11 抗体给药，其血压和血液化学毒理指标均未发生显著变化，证明该抗体具有很好的体内安全性（图 3）。

图 3.h11B11 单抗在食蟹猴体内具有良好安全性

为明确 h11B11 抗体的作用机制和结合表位，研究人员进一步解析了 h11B11 与 ACE2 的晶体结构；该结构显示该抗体主要结合在 ACE2 受体 N 端的 α 螺旋结构域；抗体通过表位竞争和空间位阻效应，阻断 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 RBD 区域与 ACE2 受体的结合来抑制病毒入侵宿主细胞（图 4）。

图 4. h11B11 抗体阻断机制解析

华中科技大学生命学院杜艳芸博士、中国科学院微生物研究所博士后史瑞、北京大学张莹博士为论文的共同第一作者；中国疾病预防控制中心谭文杰研究员、中国食品药品检定研究院王佑春研究员、华中科技大学生命学院王晨辉教授和中国科学院微生物研究所严景华研究院为本文共同通讯作者。

最新注：

单抗是一个靶向药物，所谓的单抗是单克隆抗体的简称，也就指的是当机体存在着某种抗原表达的时候，用一个靶向药物来针对抗原表达，形成抗原、抗体结合，从而让这种抗原失活的一种功效，比较有代表性的药物如利妥昔单抗、西妥昔单抗或者曲妥珠单抗等这些靶向药物。